大历七年，举孝廉高第，补四门助教。贞元初，复登贤良科，自美原尉拜右拾遗。时裴延龄以奸佞有恩，欲为相，谏议大夫阳城上疏切直，德宗赫怒。右补阙熊执易等亦以危言忤旨。初执易草疏成，示登，登愕然曰：“愿寄一名。雷电之下，安忍令足下独当 ！”自是同列切谏。登每联署其奏，无所回避，时人称重。转右补阙、起居舍人，三任十五年。同列尝出其下者，多以驰骛至显官，而登与右拾遗蒋武，退然自守，不以淹速介意。后迁兵部员外郎，充皇子侍读，寻加史馆修撰。
顺宗初，以东朝旧恩，超拜给事中，旋赐金紫，仍锡衫笏焉。迁工部侍郎。与孟简、刘伯刍、萧俛受诏同翻译《大乘本生心地观经》。又为东宫及诸王侍读，献《龙楼箴》以讽。久之，改左散骑常侍。因中谢，宪宗问时所切，登以纳谏为对，时论美之。转兵部侍郎，兼判国子祭酒事，迁工部尚书。元和十五年卒，年六十七，赠太子少保。
登有文学，工草隶。宽博容物。尝使僮饲马，马蹄踶，僮怒，击折马足，登知而不责。晚年颇好服食，有馈金石之药者，且云先尝之矣，登服之不疑。药发毒几死，方讯云未之尝；他人为之怒，登视之无愠色。常慕陆象先之为人，议者亦以为近之。子融嗣。
施闰章祖、父都是理学家，他则以诗名噪清初。施闰章与宋琬、王士祯、朱彝尊、赵执信、查慎行，合称为“清初六家”，又与高咏、梅庚、梅清、梅文鼎、沈泌诸子创立“宣城体”自建一帜，其主张学术与文学水乳交融、密不可分，以“醇厚”为则，追求“清深”诗境和“朴秀”风貌、语言简净、句调整严等特征，呈现出独具一格的“清真雅正”的艺术特色，雄踞清初文坛十年之久。
所著《蠖斋诗话》主张“诗有本”、“言有物”，反对“入议论”，推尊唐人，反对宋诗。王士祯论康熙时诗人，将他与宋琬合称“南施北宋”，认为施闰章的诗“温柔敦厚，一唱三叹，有风人之旨”（《池北偶谈》），甚至把施氏“秋风一夕起”律诗与“惊心动魄、一字千金”的《古诗十九首》相提并论。不过王士祯所推重的主要是施闰章的五言近体，即晚年取径“王孟风致”的作品。这类诗虽然写得空灵凝炼，意境悠深，但内容未免单薄狭隘，诗中多表现封建士大夫孤芳自赏情绪。赵翼讥刺他“以儒雅自命，稍嫌腐气”（《瓯北诗话》）。
施闰章比较关注现实的作品，是他中年游学京师、奉使桂林、提学山东、分守湖西时所创作的古风，五言如《抵桂林》、《大阬叹》、《竹源□》、《临江悯旱》、《新谷篇》、《铜井行》、《壮丁篇》，七言如《老女行》、《海东谣》、《弹子岭歌》、《万载谣》、《舆无夫行》，乐府如《上留田行》、《浮萍兔丝篇》、《鸡鸣曲》、《抱松女》、《病儿词》等。在这些作品中，清朝军队的杀掠，赃官酷吏的横行，战乱、天灾、赋税交相煎逼下农村的荒凉凋敝，各业百姓的深重苦难，尤其是妇女的悲惨遭遇，都得到一定的反映。
施闰章古文学欧阳修、苏轼，魏禧，评论说“意静气朴”（《愚山先生集序》），以辨析理学及论修史之作写得最为精致，不过内容平庸的传志序跋太多，不能与他的诗歌相提并论。张裕钊在《国朝三家诗钞》中，将郑珍和施闰章、姚鼐并列为清代三代诗人。
蒲松龄曾得到施闰章的赏识，取为头名秀才，比一般情况下考中秀才更为荣耀，随着施闰章的文声日益高涨，也就越来越显得荣耀。后来，蒲松龄屡就乡试不中，回想起施闰章对他的提携之恩，就更加感激施闰章对他的垂青。于是，蒲松龄就借《胭脂》这个故事，大张其鼓地夸赞施闰章的“爱才护才”。
《胭脂》写施闰章任山东学政时慧眼识冤情，为名士宿介平反冤案的故事。蒲松龄先在篇中称赞施闰章，“贤能称最，又有怜才恤士之德”，又在篇末以“异史氏”的名义说了一大段感激的话：“甚哉！听讼之不可以不慎也！纵能知李代为冤，谁复思桃僵亦屈？然事虽暗昧，必有其间，要非审思研察，不能得也。呜呼！人皆服哲人之折狱明，而不知良工之用心苦矣。世之居民上者，棋局消日，绸被放衙，下情民艰，更不肯一劳方寸。至鼓动衙开，巍然坐堂上，彼哓哓者直以桎梏靖之，何怪覆盆之下多沉冤哉！”文中的“人皆服哲人之折狱明，而不知良工之用心苦矣”，是说人们都佩服哲人判案时的英明，而体会不到他的良苦用心。言外之意就是，施学政的“良苦用心”主要体现在爱护人才上，而不是单纯用在判案上，与之相比，那些所谓的父母官就等而下之，他们连“折狱明”也做不到，他们在断案时不能“一劳方寸”，“审思研察”，而是“桎梏靖之”，难怪世上有那么多的冤案啊！蒲松龄对施学政的赞扬，对那些自以为是官员的批评，真是发自肺腑，发人深省。
在附则中，蒲松龄又说：“愚山先生，吾师也。方见知时，余犹童子。窃见其奖进士子，拳拳如恐不尽。小有冤仰，必委曲呵护之，曾不肯作威学校，以媚权要。真宣圣之护法，不止一代宗匠，衡文无屈士已也。而爱才如命，尤非后世学使虚应故事者所及。”这真是一篇真情告白。文章说，施先生是我的老师呀！我初次接受他的教育时，还是一个不谙世事的少年。那时候就见他奖励、扶持学子，其诚恳的真情唯恐表达不尽。学子有一点小冤屈，一定要婉转地呵护他，从来不借此作威作福，讨好权贵。他像孔子那样维护和宣扬儒家教义，不止为一代人所敬仰。他爱护人才如同自己的生命，审阅学子的文章尽心尽力，绝对不会屈才，尤其不会像后来的学政那样敷衍了事。
接着蒲松龄又举某名士写《宝藏兴焉》的故事，进一步赞扬施闰章爱才护才的精神。此段文字如下：尝有名士入场，作“宝藏兴焉”文，误犯下“水”字，录毕而后悟之，料无不黜之理。因作词文后曰：“宝藏在山间，误认却在水边。山头盖起水晶殿。瑚长峰尖，珠结树颠。这一回，崖中跌死撑船汉！告苍天，留点蒂儿，好与朋友看。”先生阅文至此，和之曰：“宝藏将山夸，忽然见在水涯。樵夫漫说渔翁话。题目虽差，文字却佳，怎肯放在他人下？尝见他，登高怕险，那曾见，会水淹杀！”这段文字是说，有一位名士参加科举考试，做题为《宝藏兴焉》的文章，却将宝藏兴焉的出处搞混了，将“山间”误作“水下”，文章的主旨错了，下面的议论就更错了，他料想一定不会录取，于是在文后以戏谑的口吻做了一首词，要求主考官给自己留点脸面。施闰章不以为忤，反而以诙谐幽默的语言，和词一首，称赞这位名士的文字功底好，表示不会让他落到最后一名。蒲松龄以此称颂了施闰章“风雅之一斑”，同时也称赞了施闰章“怜才之一事”。